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原创 Cell Press CellPress细胞科学

线粒体的蛋白质组由细胞核和线粒体DNA (mtDNA)共同编码 ,维持线粒体与细胞核之间的交流对于线粒体的功能十分重要。衰老过程通常伴随着线粒体的变化,这些变化会影响线粒体与细胞核之间的交流,导致基因表达的变化并影响衰老进程。中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队(第一作者为遗传发育所博士生朱頔 、李心宇)近日在Trends in Biochemical Sciences上在线发表了题为“Mitochondrial-to-nuclear Communication in Aging: An Epigenetic Perspective ”的综述, 总结了线粒体-细胞核之间的交流信号 ,深入讨论了多种线粒体代谢物以及线粒体损伤信号通过调节表观修饰参与寿命调控的分子机理,并探讨干预线粒体代谢可以作为潜在的延缓衰老的治疗策略 。

1.线粒体-细胞核通讯在调控表观基因组和衰老中的作用

线粒体是细胞能量代谢的中心,可以通过三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP。线粒体蛋白质组大部分是由核基因组编码的 ,只有电子传递链中的13个亚基是由线粒体DNA编码的。因此,线粒体与细胞核之间的交流对于协调线粒体氧化磷酸化复合物的表达、翻译和组装至关重要 。在衰老过程中,线粒体功能下降与线粒体氧化磷酸化活性下降、参与三羧酸循环的酶的水平改变 、线粒体DNA突变累积、活性氧产生增加、线粒体蛋白质内稳态失调密切相关。线粒体功能失调可能会破坏线粒体与细胞核之间的交流 ,导致与衰老相关的基因表达变化(图1)。

线粒体作为细胞的代谢中心,不仅为生物合成提供了大量前体物质,其中产生的中间代谢物还可以作为表观修饰的底物 ,参与蛋白的翻译后修饰及DNA甲基化修饰(图2) 。因此 ,线粒体的代谢水平会动态调控表观遗传修饰,从而调节基因表达,影响一系列生物学过程。其中 ,乙酰辅酶A是蛋白质乙酰化修饰的底物,S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)会影响组蛋白及DNA的甲基TCA循环中产生的α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)是组蛋白及DNA去甲基化的重要调控因子。然而,琥珀酸(succinate)和延胡索酸(fumarate)则会抑制去甲基化过程 。将TCA循环与氧化磷酸化连接起来的NAD+和FAD也会影响表观基因组。FAD是赖氨酸去甲基化酶(Lys-specific demethylases, LSDs)的辅因子。NAD+通过影响组蛋白去乙酰化酶Sirtuins调节组蛋白乙酰化水平 。因此 ,线粒体损伤后导致其代谢物水平的变化可以通过调节表观基因组,促进细胞稳态的维持并影响衰老进程 。

2.线粒体代谢物与表观基因组相互作用调节寿命

线粒体除了给细胞提供能量之外,作为代谢中心 ,负责许多大分子物质(如核苷酸 、脂类和蛋白质)的合成。线粒体代谢物和表观基因组之间通过非代谢机制调节细胞核中的表观修饰,影响基因表达,从而调控细胞稳态与衰老过程。在本节中 ,作者总结了多种线粒体代谢物对寿命的影响,并以乙酰辅酶A,α-KG ,NAD+和甲硫氨酸为例 ,讨论了它们作为潜在长寿调节因子的可能性,以及它们的丰度变化是如何影响表观基因组和衰老进程 。

在线粒体中,乙酰辅酶A进入三羧酸循环(也称柠檬酸循环或克氏循环) ,释放存储的能量,并产生中间代谢产物柠檬酸和草酰乙酸等。来源于三羧酸循环的中间产物可以被转运到细胞质合成其他物质。除了在代谢和生物合成中的关键作用之外,乙酰辅酶A也具有传递信号的功能 ,譬如,它可以为蛋白乙酰化(如组蛋白乙酰化)提供乙酰基团 。在衰老过程中,各种线粒体胁迫或者病理情况都会改变乙酰辅酶A的丰度和在亚细胞组分中的分布情况。因此 ,乙酰辅酶A作为信使,将损伤信号从线粒体传递到细胞核,通过调控细胞的代谢状态从而影响衰老。由于不同组织中组蛋白乙酰化随着衰老而变化 ,未来对乙酰辅酶A的区域化分布和相对丰度的研究,将会为线粒体代谢物和组蛋白修饰之间的关系提供新线索,帮助我们更好地理解衰老 。

α-酮戊二酸(α-KG)是三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶IDH1/2通过氧化脱羧作用催化异柠檬酸产生的中间代谢物。α-KG也是组蛋白去甲基化酶JMJDs和DNA去甲基化酶TETs的底物。因此 ,α-KG水平的变化能够通过影响DNA和组蛋白甲基化来调控核基因表达 。在衰老过程中 ,线粒体功能的受损及代谢活性的下降会使α-KG的水平降低。有研究报道,在线虫、果蝇、小鼠中补充α-KG可以延长寿命。这些研究表明α-KG可能是促进人类长寿的一个理想的候选因子 。最近的一项由Ponce de Leon Health公司资助的研究表明,42个人在服用了Rejuvant (一种基于α-酮戊二酸的药物)4-10个月可以导致其生物学年龄有近8岁的逆转 。未来通过检测染色质甲基化图谱来研究补充α-KG是否可以减慢衰老的表观时钟还亟待进一步探索。

NAD+及其还原形式NADH是与线粒体产能紧密相关的重要代谢物。细胞中NAD+/NADH的比率调节多种酶的活性(如组蛋白去乙酰化酶)并影响基因表达 。在不同的模式动物中 ,NAD+的水平会随着衰老而降低。人类大脑中NAD+水平也随着年龄下降。补充NAD+的前体代谢物与寿命之间的关系已在多个物种中进行了深入研究 。在早衰疾病模型中,NAD+可以通过促进线粒体生成 、诱导线粒体自噬来改善线粒体功能。因此,通过调节NAD+的含量以促进线粒体与细胞核之间的交流可以作为延缓衰老过程中代谢水平降低的一种方法。

除了在翻译起始过程中的作用之外 ,甲硫氨酸参与多种代谢过程,包括甲硫氨酸循环、转硫途径、多氨合成 。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)主要来源于甲硫氨酸,是甲基的供体 ,参与组蛋白及DNA甲基化。在细胞质中,叶酸循环与甲硫氨酸循环偶联来产生SAM,线粒体一碳循环也可以维持SAM。细胞质的SAM水平决定了组蛋白甲基化水平 ,鉴于体内甲硫氨酸的水平受到线粒体一碳循环活性的调控,这些研究提示氨基酸的饮食干预可以通过表观遗传重塑线粒体-细胞核的交流,从而影响细胞稳态和衰老 。

3. 线粒体到细胞核的应激信号调控寿命的表观遗传机制

细胞的代谢状态不仅在衰老过程中会发生变化 ,而且容易受到环境刺激的影响。线粒体受损时会发出应激信号 ,传递给细胞核以使细胞适应环境变化。当线粒体功能受损时,例如mtDNA突变积累 、呼吸链功能受损 、线粒体蛋白稳态失衡或ROS含量升高,会导致不同的应激通路被激活 。这种信号的释放促进了线粒体和细胞核之间的通信 ,通过调控基因表达,从而导致代谢适应和长寿 。近期的研究显示,染色质修饰可以响应线粒体损伤信号 ,促进线粒体与细胞核的信号交流,从而留下影响衰老过程的表观遗传印记(图3)。

活性氧是正常有氧代谢的副产物。许多年来,活性氧都被认为只是导致生物大分子氧化损伤和加速衰老的有害产物 。线粒体是活性氧产生的主要来源 ,特别是自由基,例如超氧化物。然而后续的许多研究表明mtROS可以作为重要的信号分子调控衰老、炎症和癌症。然而,氧化胁迫响应在多大程度上参与衰老过程 ,是作为原因、结果,还是仅仅只是相关性,仍然不清楚 。

线粒体功能失调产生的应激信号(UPRmt) ,可以诱导细胞核中的基因表达 ,修复线粒体损伤。虽然严重的线粒体胁迫是有害的,但是发育过程中适当的线粒体胁迫可以通过表观调控对机体的寿命产生有益效应。研究发现,线粒体胁迫会造成广泛的染色质重塑 ,通过多种表观因子诱导UPRmt 。因此,染色质修饰可以响应线粒体损伤,促进线粒体到细胞核的通信 ,从而留下影响衰老过程的表观遗传印记(图3)。

线粒体胁迫不仅仅可以传递信号给同一个细胞中的细胞核,还可以被其他组织或器官感知到,来协调整个机体以应对线粒体功能失调 ,这对于机体内稳态和衰老十分重要。在未来,对于系统性协调线粒体到细胞核的胁迫信号网络调控寿命的研究会是一个重要的研究方向 。

▲图3 线粒体到细胞核的应激信号调控表观遗传修饰

尽管线粒体作为信号转导中心的重要性不言而喻,但是目前我们对线粒体到细胞核通讯信号的理解还十分有限。线粒体代谢物的水平和分布在空间和时间上是如何被调控的?不同组织和器官之间是如何相互交流线粒体代谢水平 ,共同协调机体整体的代谢和衰老过程的?在今后,组织特异的线粒体代谢组学分析将会引导我们深入理解线粒体代谢物驱动表观遗传的调控机制。线粒体代谢物如何以组织特异的方式影响基因组上特定位点的表观修饰也是该领域未来值得关注的重要问题 。开发有关干预线粒体到细胞核通讯的方式,以促进细胞代谢或逆转与年龄相关的表观遗传变化 ,也将成为未来延缓衰老或衰老相关疾病的方法 。

田烨 ,中国科学院遗传与发育生物学研究所,研究员,博士生导师。2005年获北京师范大学生物技术专业学士学位 ,2010年毕业于北京生命科学研究所(NIBS),获北京师范大学分子生物学与生物化学专业博士学位。2010-2016年先后在美国Salk研究所和加州大学伯克利分校(UC Berkeley)从事博士后研究 。2016年10月加入中国科学院遗传与发育生物学研究所,任研究员。代表性学术成果发表在Cell (2010, 2016, 2018) ,Nature Cell Biology (2021),Science Advances (2020), Cell Reports (2020)等国际一流学术期刊。田烨团队聚焦线粒体应激和衰老调控机制研究 。利用线虫 、细胞和小鼠等模式生物,探索线粒体应激后的稳态维持与修复机制 ,以及其在衰老调控和衰老相关神经退行性疾病中的作用机理。

实验室网页:http://tian_lab.genetics.ac.cn

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Biochemical Sciences,

Mitochondrial-to-nuclear communication in aging: an epigenetic perspective

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(22)00067-6

https://doi.org/10.1016/j.tibs.2022.03.008

阅读原文

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  二 、3800点轻松突破 ,“旗手”鼎立助攻!两股涨停,东方财富近250亿成交登顶,顶流券商ETF(512000)反包大涨3.4%!

  A股强势上攻 ,沪指午后一举突破3800点 ,霸气收涨1.45%,刷新2015年8月20日以来新高!两市成交额连续第8个交易日突破2万亿,刷新最长纪录 。本周以来 ,沪指稳步向上,接连刷新阶段新高,区间累计涨幅3.49% ,创年内最佳单周表现,市场多头情绪持续升温。

  “牛市旗手”立功不小,早盘券商异动助攻 ,午后二次点火,力挺大盘向上。A股顶流券商ETF(512000)场内价格反包收涨3.4%,全天成交额超23亿元 ,环比放量33% 。

  券商股几乎全线飙升,光大证券、信达证券两股涨停,广发证券涨超7% ,中信证券、中国银河 、东兴证券涨超4% ,东方财富涨3.92%,单日成交额249.7亿元,再登A股首位。

  值得一提的是 ,伴随着午后大盘单边逼空,主力资金流入券商板块明显加快。全天净流入额达140.65亿元,居所有申万二级行业第二位 。

  相关ETF亦备受青睐。上交所数据显示 ,券商ETF(512000)近4日连续吸金,合计获净流入19.55亿元。

  量价齐升,截至目前 ,券商ETF(512000)基金规模为285.83亿元,年内日均成交额8.79亿元,为A股规模、流动性居前的顶流券业ETF 。

  就本轮行情 ,从长期而言,市场可能仍处于“慢牛 ”格局当中,摩根大通认为 ,鉴于杠杆率和估值仍处于适度水平 ,料中国股市上涨动能将持续,预计潜在的资产轮动可能会为股市注入额外的14万亿元人民币流动性。

  中信证券也指出,7月金融数据显示“存款搬家 ”的信号出现 ,无论是从超额储蓄或存款到期的角度,预计或有5万亿元以上规模从存款流出。险资和理财对于权益资产的重视程度也在提升 。

  作为“牛市旗手”,券商板块无疑显著受益于市场向上周期 ,贝塔属性有望持续演绎 。此外从估值角度,券商板块当前性价比仍然较高。券商ETF(512000)跟踪的中证全指证券公司指数市净率PB仅1.65倍(8月21日),处于近10年中位水平。

  券商ETF(512000)基金经理丰晨成指出 ,牛市行情中寻找补涨机会 。相对于业绩改善趋势,今年以来,券商板块暂未表现出明显的超额收益 ,后续补涨空间值得关注。

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  三 、AI继续爆发!光模块龙头齐创新高,创业板人工智能周线七连阳,高“光”159363飙涨5%再登顶!

  A股终于迎来“科技牛” ,人工智能成为市场重要驱动!创业板人工智能单日再涨超4.5%续创历史新高,细分来看,算力硬件+AI应用携手大涨!算力硬件方面 ,光模块双雄——新易盛、中际旭创均涨超5%创历史新高,天孚通信、长芯博创等涨超2%;AI应用方面,昆仑万维20CM涨停 ,深信服大涨超15% 。

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  注:统计区间为2025.1.1-2025.8.22,创业板人工智能指数基日为2018.12.28 ,发布日期为2024.7.11。创业板人工智能指数2020-2024年年度涨跌幅分别为:20.1%、17.57% 、-34.52%、47.83%、38.44%,指数成份股构成根据该指数编制规则适时调整,其回测历史业绩不预示指数未来表现。

  消息面上 ,8月21日,DeepSeek发布DeepSeek-V3.1 。据介绍,相比DeepSeek-R1-0528 ,DeepSeek-V3.1-Think能在更短时间内给出答案。新模型在工具使用与智能体任务中的表现有较大提升。华创证券表示 ,开源大模型正进入“规模×效率×场景 ”的三重跃升通道,建议关注AI应用方向 。

  此外,国产大模型同样引爆算力链行情 ,中信建投证券表示,当前AI大模型的用户渗透率仍较低,大模型发展仍处于中初级阶段 ,产业化应用周期才开始,大模型带来的算力投资方兴未艾,资本开支会随着大模型收入的增长而增长 ,投资的天花板可以很高 。当前对于算力基础设施产业链,北美链和国产链都值得关注。

  聚焦以光模块为核心的算力链,国盛证券进一步表示 ,当下整个算力行业投资进入白热化阶段,海内外CSP巨头厂商资本开支向AI算力的倾斜已十分明显,市场中光通信以及近期液冷等算力基础设施的行情均说明算力板块正迎来真正的成长春天。坚定推荐算力产业链如光模块行业龙头 ,建议关注光器件及其他基础设施配套 。

  把握算力+应用核心机会 ,建议重点关注全市场首只的创业板人工智能ETF华宝(159363)及场外联接(A类023407 、C类023408),标的指数约七成仓位布局算力,三成仓位布局AI应用 ,高效捕捉AI主题行情,并且重点布局光模块龙头“易中天”,光模块含量超41%。

  截至2025.8.21 ,创业板人工智能ETF(159363)最新规模超28亿元,近1个月日均成交超3.4亿元,在跟踪创业板人工智能指数的6只ETF中排行第一。

  来源:沪深交易所等 ,截至2025.8.22 。

  风险提示:科创人工智能ETF华宝被动跟踪上证科创板人工智能指数,该指数基日为2022.12.30,发布于2024.7.25;金融科技ETF被动跟踪中证金融科技主题指数 ,该指数基日为2014.6.30,发布日期为2017.6.22;创业板人工智能ETF华宝被动跟踪创业板人工智能指数,该指数基日为2018.12.28 ,发布日期为2024.7.11;券商ETF被动跟踪中证全指证券公司指数 ,该指数基日为2007.6.29,发布于2013.7.15。指数成份股构成根据该指数编制规则适时调整,其回测历史业绩不预示指数未来表现。文中提及个股仅为指数成份股客观展示列举 ,不作为任何个股推荐,不代表基金管理人和基金投资方向 。任何在本文出现的信息(包括但不限于个股 、评论、预测、图表 、指标、理论、任何形式的表述等)均只作为参考,投资人须对任何自主决定的投资行为负责。另 ,本文中的任何观点 、分析及预测不构成对阅读者任何形式的投资建议,亦不对因使用本文内容所引发的直接或间接损失负任何责任。投资人应当认真阅读《基金合同》、《招募说明书》、《基金产品资料概要》等基金法律文件,了解基金的风险收益特征 ,选择与自身风险承受能力相适应的产品 。基金的过往业绩并不预示其未来表现,基金管理人管理的其他基金的业绩并不构成基金业绩表现的保证。根据基金管理人的评估,券商ETF 、金融科技ETF风险等级为R3-中风险 ,适宜平衡型(C3)及以上的投资者,科创人工智能ETF华宝、创业板人工智能ETF华宝风险等级为R4-中高风险,适宜积极型(C4)及以上的投资者 ,适当性匹配意见请以销售机构为准。销售机构(包括基金管理人直销机构和其他销售机构)根据相关法律法规对以上基金进行风险评价 ,投资者应及时关注基金管理人出具的适当性意见,各销售机构关于适当性的意见不必然一致,且基金销售机构所出具的基金产品风险等级评价结果不得低于基金管理人作出的风险等级评价结果 。基金合同中关于基金风险收益特征与基金风险等级因考虑因素不同而存在差异 。投资者应了解基金的风险收益情况 ,结合自身投资目的、期限 、投资经验及风险承受能力谨慎选择基金产品并自行承担风险。中国证监会对以上基金的注册,并不表明其对本基金的投资价值、市场前景和收益做出实质性判断或保证。基金投资须谨慎 。

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